計算機(jī)輔助藥物設(shè)計系統(tǒng)
計算機(jī)輔助藥物設(shè)計是新藥研究的重要手段，是以計算機(jī)化學(xué)為基礎(chǔ)，通過計算機(jī)的模擬、計算和預(yù)算藥物與受體生物大分子之間的關(guān)系，設(shè)計和優(yōu)化先導(dǎo)化合物的方法。計算機(jī)輔助藥物設(shè)計實際上就是通過模擬和計算受體與配體的這種相互作用，進(jìn)行先導(dǎo)化合物的優(yōu)化與設(shè)計。計算機(jī)輔助藥物設(shè)計大致包括活性位點(diǎn)分析法、數(shù)據(jù)庫搜尋、全新藥物設(shè)計。
根據(jù)虛擬篩選的方式可以分為兩類，即正向篩選和反向篩選：
一、正向篩選：
正向篩選是基于已知靶點(diǎn)尋找潛在化合物的過程。按照篩選原理，正向篩選可以分為兩類， 即基于分子對接的虛擬篩選和基于藥效團(tuán)的虛擬篩選。
1、基于分子對接的虛擬篩選：正向篩選是基于已知靶點(diǎn)尋找潛在的化合物的過程。
分子對接是一種基于靶標(biāo)蛋白三維結(jié)構(gòu)的藥物篩選方式。通過小分子化合物與靶標(biāo)進(jìn)行分子對接， 綜合分析得分及空間構(gòu)象情況，包括靜電作用、氫鍵作用、疏水作用、范德華作用等性質(zhì)，可以探索配體小分子 與受體生物大分子具體作用方式和結(jié)合構(gòu)型，解釋化合物產(chǎn)生活性的原因，為合理地優(yōu)化化合物結(jié)構(gòu)提供指導(dǎo)； 通過結(jié)合親合性打分函數(shù)，小分子化合物與靶蛋白的結(jié)合能力可以定量地得到評價，為候選化合物的挑選提供依據(jù)， 篩選潛在活性化合物，為實驗提供參考?；诜肿訉拥男》肿踊衔锏奶摂M篩選是目前最有潛力的藥物開發(fā)工具， 由于分子對接過程對化合物結(jié)構(gòu)并沒有限制，基于分子對接的虛擬篩選完全有可能獲得結(jié)構(gòu)新穎的先導(dǎo)化合物。 可以有效的節(jié)約時間和費(fèi)用，這對于發(fā)展創(chuàng)新藥物無疑起到巨大的推動作用。
2、基于藥效團(tuán)的虛擬篩選：
藥效團(tuán)是一種基于小分子化合物的高效藥物篩選手段。通過分析一個或多個活性小分子 的藥效特征，推納概括出使得分子具有活性的重要藥效基團(tuán)特征。藥效團(tuán)篩選的計算量較小，可以在分子 對接前進(jìn)行，對幾百萬或幾千萬的小分子數(shù)據(jù)庫進(jìn)行藥效團(tuán)篩選只需要很短時間。客戶只需要提供1個或 多個活性分子，就可以構(gòu)建公共藥效團(tuán)進(jìn)行篩選，搜索含相同特征的小分子，并指導(dǎo)新活性分子的合成。 一些分子模擬軟件還提供方法來預(yù)測匹配分子的生物活性，如基于藥效團(tuán)的QSAR模型等。但是，基于藥效團(tuán) 模型的虛擬篩選通常獲得與構(gòu)建模型所用的化合物結(jié)構(gòu)性質(zhì)類似的分子結(jié)構(gòu)，在發(fā)展新穎骨架的先導(dǎo)化合物 方面具有一定的局限性。
化合物數(shù)據(jù)庫資源
虛擬篩選庫類別 | 分子數(shù)目 | 數(shù)據(jù)庫說明 |
供應(yīng)商ChemDiv | 1261245 | 來源于Chemdiv，總量大，具有超過14,000種母核，多樣性豐富， 新化合物多。 |
供應(yīng)商TargetMol | 5000 | 來源于TargetMol，包含了5000種已知活性的小分子化合物， 包擴(kuò)1818種上市藥物，800多種臨床期藥物，1500種天然產(chǎn)物以及其他最新研究中的活性分子。 |
供應(yīng)商Enamine | 1393713 | 來源于Enamine，數(shù)量大，多樣性豐富。 |
供應(yīng)商Specs | 200187 | 來源于Specs，多樣性豐富。 |
供應(yīng)商LifeChemicals | 368367 | 來源于Lifechemicals，多樣性豐富。 |
供應(yīng)商ChemBridge | 653850 | 來源于Chembridge，包含類藥化合物和先導(dǎo)化合物。 |
供應(yīng)商InterBioScreen | 441574 | 來源于InterBioScreen，多樣性豐富。 |
供應(yīng)商MayBridge | 61756 | 來源于Maybridge，多樣性豐富 |
反向篩選：反向虛擬篩選是一種對給定藥物或活性小分子通過計算方法找到其潛在藥物靶標(biāo)的過程。
反向篩選是一種對給定藥物或活性小分子通過計算方法找到其潛在藥物靶標(biāo)的技術(shù)。 研究表明，大多數(shù)已知藥物的作用靶標(biāo)不只一個而是多個。藥物作用多靶標(biāo)是藥物毒副作用的根源， 也是藥物產(chǎn)生新作用的基礎(chǔ)，預(yù)測藥物靶標(biāo)、探討靶標(biāo)疾病關(guān)系，是尋求疾病治療的有效方法。
研錦生物在靶點(diǎn)數(shù)據(jù)庫的基礎(chǔ)上，成功構(gòu)建了反向虛擬篩選服務(wù)平臺， 為客戶提供化合物靶標(biāo)確證、藥物新作用研究、藥物毒副作用研究服務(wù)， 并提供靶標(biāo)相關(guān)PubMed、EC、UniProt、CAS、DrugBank藥化信息以及靶標(biāo)活性位點(diǎn)的信息搜索。
靶標(biāo)數(shù)據(jù)庫資源
靶標(biāo)篩選庫類別 | 靶標(biāo)數(shù)目 | 活性位點(diǎn)數(shù)目 | 數(shù)據(jù)庫說明 |
Whole靶點(diǎn)庫 | 140 | 2119 | 疾病基因?qū)?yīng)的靶標(biāo)晶體結(jié)構(gòu)完全解析 |
part靶點(diǎn)庫 | 506 | 5487 | 疾病基因?qū)?yīng)的靶標(biāo)結(jié)構(gòu)部分被解析 |
scPDB靶點(diǎn)庫 | 3536 | 9275 | 人源靶標(biāo)733個，數(shù)據(jù)來源于scPDB數(shù)據(jù)庫 |
【計算藥物設(shè)計服務(wù)內(nèi)容】
分子動力學(xué)模擬（MD）
同源模建/同源建模（Homology Modeling）
基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計（Structure-based Drug Design）
基于片段的藥物設(shè)計（Fragment-based Drug Design）
全新從頭設(shè)計（De novo Design）
多靶標(biāo)藥物設(shè)計（Multiple Targeting Design）
骨架替換（Scaffold Replacement）
組合庫枚舉（Combinatorial Library）
構(gòu)效關(guān)系分析與建模（QSAR）
國內(nèi)外計算機(jī)輔助藥物設(shè)計成功的例子：
疾病/藥物 | 靶標(biāo) | 研究方法 | 活性分子 | 單位/公司 |
心血管 | PFA受體 | 3D-QSAR | 3個分子活性超過銀杏內(nèi)酯 | 上海藥物所 |
心律失常 | 鉀離子通道 | 3D-QSAR | 結(jié)構(gòu)新穎的活性分子超過Dofetlide， 1個化合物已通過動物和毒性試驗，并轉(zhuǎn)讓給一醫(yī)藥公司 | 上海藥物所 |
心律失常 | 鉀離子通道 | 虛擬篩選 | 從小分子庫中找到抗心律失常的天然產(chǎn)物；找到活性比TEA高1000倍的化合物 | 上海藥物所 |
老年性癡呆 | 乙酰膽堿酯酶 | 從頭設(shè)計和虛擬篩選 | 找到活性為nM數(shù)量級的抑制劑 | 上海藥物所 |
老年性癡呆 | β分泌酶 | 虛擬篩選 | 在國際首次找到有機(jī)小分子抑制劑，活性為μM，可作為先導(dǎo)結(jié)構(gòu)進(jìn)一步衍化 | 上海藥物所 |
腫瘤 | 酪氨酸激酶 | 虛擬篩選 | 找到有一定活性的新結(jié)構(gòu)類型抑制劑 | 上海藥物所 |
腫瘤 | MMP | ZBG設(shè)計 | 找到活性為nM數(shù)量級的抑制劑 | 上海藥物所 |
神經(jīng)系統(tǒng) | FKBP12 | 虛擬篩選、組合庫設(shè)計 | 有10個表現(xiàn)出高于或與接近于陽性對照化合物FK-506 | 軍科院藥物所 |
腫瘤 | BCL-2 | 虛擬篩選、組合庫設(shè)計 | 發(fā)現(xiàn)了具有誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和抗腫瘤新生血管形成的藥物先導(dǎo)化合物 | 軍科院藥物所 |
關(guān)節(jié)炎 | 磷脂酶A2 | 從頭設(shè)計、虛擬篩選、3D-QSAR | 找到結(jié)構(gòu)新穎活性與陽性化合物相當(dāng)?shù)幕衔?/span> | 北京大學(xué)化學(xué)系 |
Dorzolamid | 碳酸酐酶 | Merck Sharp and Dohme(Harlow, UK) | ||
Saquinavir | HIV蛋白水解酶 | Roche(Welwyn, UK) | ||
Relenza | 神經(jīng)氨酸苷酶 | Biota (Melbourne, Australia) | ||
AG85,AG337,AG331 | 胸腺核酸合成酶 | Agouron (La Jolla, CA, USA) | ||
Ro466240 | 凝血酶 | Roche (Basel, Switzerland) | ||
Gleveca | Abl-酪氨酸激酶 | Novartis (Basel) |
- 電話：027-87288106
- 手機(jī)：15337192895/18963979811
- 郵箱：[email protected]
- 地址：武漢市洪山區(qū)華中農(nóng)業(yè)大學(xué)天惠樓
關(guān)注“研錦生物”
微信公眾號
友情鏈接
MST親和力檢測 DSF蛋白穩(wěn)定性分析 spr親和力檢測 硫化劑MOCA APG0810 藻藍(lán)素 干細(xì)胞 燕窩碗 南京展柜 潛水?dāng)嚢铏C(jī) 潛水推流器 熱風(fēng)循環(huán)烘箱 東莞小產(chǎn)權(quán)房 洗碗機(jī) 粉碎型格柵 潛水?dāng)嚢铏C(jī) 南京植物租賃 寶珠砂 餐飲品牌全案策劃 陶瓷平板膜 發(fā)酵罐 東莞小產(chǎn)權(quán)房