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基于結(jié)構(gòu)的小分子發(fā)現(xiàn),這些小分子在體外分解阿爾茨海默病組織衍生的tau原纖維 ?

2025-01-05 點(diǎn)擊數(shù):0 分享至:




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阿爾茨海阿爾茨海默?。ˋD)作為全球最常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病,在老齡化人口中日益普遍。科學(xué)家們一直致力于尋找能夠減緩疾病進(jìn)展的治療干預(yù)措施。盡管認(rèn)知能力下降和腦萎縮與AD中的tau原纖維形成密切相關(guān),但找到有效進(jìn)入大腦、深入神經(jīng)元并分解tau原纖維的療法,仍是一大挑戰(zhàn)。


為了減少AD中的tau聚集,研究人員付出了諸多努力,包括穩(wěn)定微管、抑制tau磷酸化或乙?;?、減少tau表達(dá)以及抑制纖維化等。其中,姜黃素和亞甲藍(lán)/LMTX等tau聚集抑制劑已分別進(jìn)入II期和III期臨床試驗(yàn),但尚未展現(xiàn)出對(duì)疾病的治療效果。


在此背景下,研究人員探索新的方法。他們引入基于結(jié)構(gòu)的篩選,旨在鑒定能夠解聚tau淀粉樣纖維的小分子,以此作為阿爾茨海默病新治療途徑的關(guān)鍵一步。


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然而,EGCG尚未被證明是一種有效的藥物。這可能是由于其生物利用度有限(尤其是在大腦中),存在混雜的蛋白質(zhì)結(jié)合以及體液中存在現(xiàn)成修飾等因素。與其他抑制tau原纖維形成的小分子不同,EGCG能夠分解先前形成的原纖維,這表明在解聚之前可可視化與原纖維結(jié)合的EGCG。


圖1:AD-tau PHF與EGCG復(fù)合物的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)。

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圖2:使用EGCG藥效團(tuán)對(duì)tau解聚物進(jìn)行計(jì)算機(jī)和體外篩選。

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圖3:先導(dǎo)化合物對(duì)tau分解的表征。

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圖4:EGCG驅(qū)動(dòng)的AD-tau PHF分解的結(jié)構(gòu)知情機(jī)制。

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該研究于2022年9月發(fā)表在《自然·通訊》雜志上。研究人員確定了AD tau原纖維在EGCG驅(qū)動(dòng)的解聚途徑上的中間結(jié)構(gòu)?;贓GCG結(jié)合位點(diǎn)作為解聚化合物的藥效團(tuán),他們鑒定出幾種具有比EGCG更優(yōu)理化性質(zhì)的tau解聚分子。這些化合物的進(jìn)一步篩選或優(yōu)化可能會(huì)催生出新一代AD藥物先導(dǎo)物,能夠進(jìn)入神經(jīng)元并有效地將tau原纖維分解為惰性產(chǎn)物。此外,這種方法有望應(yīng)用于其他基于淀粉樣蛋白的退行性疾病,如帕金森病和系統(tǒng)性淀粉樣變性。


研錦生物可以利用基于靶點(diǎn)或小分子結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)方法,對(duì)可購(gòu)買化合物、天然產(chǎn)物等數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行虛擬篩選,并獲得潛在活性的化合物列表供進(jìn)一步活性實(shí)驗(yàn)確證。面向制藥企業(yè)和科研院所,可提供一站式的早期藥物研發(fā)服務(wù),包括虛擬藥物篩選、先導(dǎo)優(yōu)化、靶標(biāo)預(yù)測(cè)、 動(dòng)力學(xué)模擬等,涉及小分子化學(xué)藥、生物藥、中藥等多種新藥類型,為您提供優(yōu)質(zhì)的藥物發(fā)現(xiàn)服務(wù)

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3)化合物釣靶(非標(biāo)記法):Lip-MS/CETSA(細(xì)胞、組織裂解液水平釣靶);

4)SPR/MST/BLI/ITC/DSF等策略檢測(cè)分子間親和力;

5)藥﹣靶結(jié)合位點(diǎn)分析(Lip-MS+分子對(duì)接鑒定純蛋白與化合物互作位點(diǎn));

6)蛋白-蛋白結(jié)合位點(diǎn)分析(交聯(lián)質(zhì)譜+分子對(duì)接鑒定2個(gè)純蛋白間互作位點(diǎn));

7)ABPP-WB/CETSA-WB 在細(xì)胞水平鑒定藥物與靶點(diǎn)蛋白互作分析;

8)提供真核、原核蛋白表達(dá)純化服務(wù);

9)提供定制化基因敲除細(xì)胞模型驗(yàn)證藥物活性;

10)基于分子對(duì)接等策略提供化合物高通量虛擬篩選技術(shù)服務(wù);

11)提供蛋白、抗體芯片篩選服務(wù):磷酸化抗體芯片,炎癥因子蛋白芯片等檢測(cè)服務(wù);

12)提供Olink多因子蛋白組學(xué)檢測(cè)服務(wù)。


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