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化學蛋白質(zhì)組學技術助力創(chuàng)新藥物研發(fā)-小分子靶點發(fā)現(xiàn)

2024-06-23 點擊數(shù):0 分享至:

化學蛋白質(zhì)組學技術旨在利用一系列功能各異的化學探針,結(jié)合蛋白質(zhì)組學,解決復雜體系(細胞裂解液,活細胞,組織等)中小分子如何與蛋白質(zhì)相互作用的問題,已被成功用于小分子靶點發(fā)現(xiàn)、創(chuàng)新藥物先導化合物篩選等研究中。

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在細胞裂解液甚至活細胞中針對成千上萬個蛋白質(zhì)靶點同時分析它們的藥物可及性,一方面能夠快速得到全新結(jié)構的先導化合物,并了解它們的靶點選擇性,另一方面能夠積累大量的小分子與蛋白質(zhì)直接相互作用關系,為人工智能驅(qū)動的藥物設計策略提供更真實、更有價值的數(shù)據(jù)庫。
小分子靶點發(fā)現(xiàn)
生物體中小分子與蛋白質(zhì)之間的相互作用關系(例如靶點占據(jù)率,選擇性等)是藥物結(jié)構改良和成藥的關鍵信息。目前,化學蛋白質(zhì)組學技術在藥物靶點發(fā)現(xiàn)中得到了廣泛的應用,解析了包括天然產(chǎn)物、代謝物、合成藥物和多肽等多種藥物形式的作用機制。
一般來說,該技術包括具有生物活性的分子探針設計與合成,復雜蛋白質(zhì)組中探針原位標記結(jié)合蛋白質(zhì),標記蛋白與背景蛋白質(zhì)分離,肽段樣品制備,質(zhì)譜檢測以及數(shù)據(jù)分析等步驟,其中,根據(jù)已知分子信息(結(jié)構,SAR,表型等),設計合成相對應的分子探針是該過程的核心環(huán)節(jié)之一,即在合適的位點對小分子進行化學修飾(生物正交化,光交聯(lián)化等),該類探針不僅保留了與潛在靶標蛋白結(jié)合的能力,同時能夠?qū)崿F(xiàn)后續(xù)結(jié)合蛋白質(zhì)的分離富集,從而鑒定到目標蛋白。
早在20世紀90年代,哈佛大學Schreiber教授團隊就將天然免疫抑制劑 FK506結(jié)合在固相載體上,找到其結(jié)合蛋白FKBPs,推測該系列蛋白參與調(diào)控T細胞激活和相關代謝過程。后來,科學家們又在小分子上連接上biotin作為后續(xù)富集的工具,使得活細胞中小分子探針與蛋白質(zhì)孵育結(jié)合成為可能,更加接近生理條件下小分子與其靶點蛋白之間的反應,該方法目前仍被使用。
然而,以上方法存在明顯的缺陷,比如biotin的結(jié)構和分子量都較大,直接修飾到小分子上,可能會引起小分子探針的化學性質(zhì)和生物活性發(fā)生顯著改變,導致其結(jié)合蛋白譜與原始小分子差異太大,而出現(xiàn)假陽性信號。隨著化學生物學的發(fā)展,生物正交反應如銅催化炔基-疊氮之間的點擊化學反應(CuAAC)在化學蛋白質(zhì)組學中大放異彩,使得小分子的功能化修飾變得更加簡單有效,例如炔基化或者疊氮化,由于修飾基團結(jié)構非常小,基本不影響小分子原本的活性。
除此以外,很多生物體內(nèi)源性活性分子、小分子藥物和天然產(chǎn)物與其靶標蛋白的結(jié)合是非共價的,在靶點發(fā)現(xiàn)過程中通常需要對蛋白質(zhì)變性處理以及使用強去垢劑以降低非特異性吸附背景,因此這類非共價結(jié)合就容易丟失,從而造成靶標蛋白鑒定失敗,因此將這類非共價結(jié)合轉(zhuǎn)化成穩(wěn)定的共價結(jié)合對于靶點發(fā)現(xiàn)效率的提高十分重要。光交聯(lián)親和技術(photoaffinity labeling, PAL)是近年來較為常用的轉(zhuǎn)化方法。在小分子上連接上如雙吖丙啶等光交聯(lián)基團衍生出小分子探針,當探針與活細胞孵育一定時間后,在紫外光的照射下,光反應基團產(chǎn)生自由基中間體,與鄰近蛋白質(zhì)迅速發(fā)生插入反應,將小分子與蛋白質(zhì)之間的非共價結(jié)合轉(zhuǎn)化為共價結(jié)合。2013年,來自新加坡國立大學的Yao教授團隊將光交聯(lián)基團和炔基結(jié)合在一起,構建了結(jié)構極簡的雙功能分子,使得小分子的改造簡潔化且不會影響小分子本身的活性。
利用這種方法,多種天然產(chǎn)物,比如黃芩苷,脂類代謝物分子等,都發(fā)現(xiàn)了相應的靶標蛋白,為揭示該類分子的生物學功能和后續(xù)優(yōu)化成藥提供了非常有價值的信息。

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定量化學蛋白質(zhì)組學技術鑒定非共價藥物分子靶點技術路線示意圖

研錦生物可以利用基于靶點或小分子結(jié)構的藥物設計方法,對可購買化合物、天然產(chǎn)物等數(shù)據(jù)庫進行虛擬篩選,并獲得潛在活性的化合物列表供進一步活性實驗確證。面向制藥企業(yè)和科研院所,可提供一站式的早期藥物研發(fā)服務,包括虛擬藥物篩選、先導優(yōu)化、靶標預測、 動力學模擬等,涉及小分子化學藥、生物藥、中藥等多種新藥類型,為您提供優(yōu)質(zhì)的藥物發(fā)現(xiàn)服務


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