分子對接(molecular docking)是依據(jù)配體與受體作用的"鎖-鑰原理"(lock&key principle)，模擬配體小分子與受體生物大分子相互作用的一種技術(shù)方法。

配體與受體相互作用是分子識別的過程，主要包括靜電作用、氫鍵作用、疏水作用、范德華作用等。通過計算，可以預(yù)測兩者間的結(jié)合模式和親和力。下面我們來看一下分子對接技術(shù)的應(yīng)用范圍和難點。

01
分子對接應(yīng)用

分子對接是分子模擬的重要方法之一，其本質(zhì)是兩個或多個分子間的識別過程，涉及分子之間的空間匹配和能量打分，根據(jù)能量排名最終得到分子間的初步最優(yōu)結(jié)構(gòu)和結(jié)合模式。 其應(yīng)用范圍包括但不限于以下幾個方面：

1、探索藥物小分子和大分子受體的具體作用方式和結(jié)合構(gòu)型;

2、篩選可以與靶點結(jié)合的先導(dǎo)藥物;
      3、解釋藥物分子產(chǎn)生活性的原因;

4、指導(dǎo)合理地優(yōu)化藥物分子結(jié)構(gòu)。

“蛋白-配體”間對接軟件繁雜，小研最擅長的分析軟件主要包括Autodock，Vina，Dock等等。

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技術(shù)難點123

分子對接技術(shù)門檻不高但難于精通，容易獲得假陽性結(jié)果。精確的分子對接結(jié)果離不開多方面的知識技術(shù)儲備和長期的一線經(jīng)驗積累。

一、隨著X-Ray 衍射和NMR 技術(shù)的發(fā)展，已經(jīng)有大量的靶標(biāo)蛋白的三維晶體結(jié)構(gòu)被解析出來，得到蛋白的晶體結(jié)構(gòu)后并不能直接用于分子對接。

實際上，在蛋白的解析過程中經(jīng)常會有各種各樣的錯誤，比如原子的缺失、蛋白的二級序列和三維結(jié)構(gòu)不能對應(yīng)等等，這些都會影響對接的準(zhǔn)確性，特別是當(dāng)這些錯誤出現(xiàn)在配體的結(jié)合口袋內(nèi)時。

因此，在對接前必須對這些錯誤進(jìn)行更正。

二、準(zhǔn)備蛋白結(jié)構(gòu)后需要尋找藥物分子結(jié)合的活性位點，而蛋白表面的拓?fù)浞浅?fù)雜、多樣，物理化學(xué)性質(zhì)也異常多樣化，究竟哪些位點才是小分子藥物結(jié)合的位置，并能抑制或激活蛋白的活性呢？

三、蛋白-配體相互作用過程中，存在誘導(dǎo)契合效應(yīng)，結(jié)合過程中其構(gòu)象都會發(fā)生相應(yīng)的變化，一個準(zhǔn)確的對接必須考慮到受體和配體的柔性。

現(xiàn)在的軟件工具雖然很多都宣稱可以進(jìn)行受體柔性對接，但是方法上都有比較大的局限性，可能只是通過力場優(yōu)化等方法進(jìn)行側(cè)鏈的構(gòu)象優(yōu)化。

03
應(yīng)對小技巧

一、無論是X-Ray 還是NMR 都只能確定重原子的位置而沒有氫原子的位置信息，在對接前就需要先進(jìn)行加氫質(zhì)子化，標(biāo)示局部電性，這樣才能用于對接。

二、實際上針對靶標(biāo)蛋白必然有一些相應(yīng)的研究和其生物學(xué)功能的注釋。

在大多數(shù)情況下，蛋白也是通過結(jié)合天然的配體（大分子或小分子）來發(fā)揮其生物學(xué)功能。這些天然配體的結(jié)合位點很可能就是其抑制劑或激動劑的結(jié)合位點。

如果缺少這些相應(yīng)的生物學(xué)注釋，也可以借助于計算分析，從拓?fù)?、物化性質(zhì)等多個角度來考察蛋白表面，找到合適的結(jié)合位點，并和實驗信息相結(jié)合，最后確定活性位點。

三、我們可以通過計算機模擬的方法考察蛋白可能存在的幾種不同的構(gòu)象，通過這些構(gòu)象作為對接的起點能更多的考慮蛋白的柔性。另一個柔性是配體的柔性。

盡管在對接過程中軟件會自動的考慮配體的柔性，比如旋轉(zhuǎn)一些可旋轉(zhuǎn)鍵。但是這種構(gòu)象的產(chǎn)生也是比較有限的，比如無法充分考慮到飽和環(huán)的構(gòu)象。

我們可以通過構(gòu)象搜索、飽和環(huán)構(gòu)象搜索等方法盡可能的遍歷配體的優(yōu)勢構(gòu)象來作為對接的構(gòu)象庫，從而提高準(zhǔn)確性！

對接后一般通過結(jié)合自由能的打分來進(jìn)行排序?？赡苊總€配體有多種的結(jié)合構(gòu)象，我們通過綜合的評價方法來挑選最有可能的結(jié)合模式，比如結(jié)合自由能的打分、分子的應(yīng)力能等，并且結(jié)合人為的判斷挑選來找到真正合理的結(jié)合方式。

以上，就是今天為大家簡單介紹的分子對接技術(shù)哦，如果您有更好的解決手段，歡迎批評指教；如果您有疑問，也歡迎咨詢；如果您有相關(guān)業(yè)務(wù)需要，要找小研哦。

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內(nèi)容涵蓋蛋白準(zhǔn)備、活性位點發(fā)現(xiàn)、蛋白柔性構(gòu)象探索、配體構(gòu)象數(shù)據(jù)庫準(zhǔn)備、對接結(jié)果分析評價、小分子化合物庫制備、藥效團(tuán)建模及篩選、人工經(jīng)驗篩選等等。

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